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LRIG1表达逐渐下降

2018-09-08 06:17 - 织梦58 - 查看:
多亮氨酸反复区免疫球卵白样卵白(leucine-rich repeats and immunoglobulin-likedomains,LRIG)是近年发觉的一类基因家族,共有3个成员,即LRIG1、LRIG2、LRIG3。LRIG1是一种内源性人类RTK 抑止卵白,在人类各类组织均有表达,在脑组织特别是胶质细胞中表

  多亮氨酸反复区免疫球卵白样卵白(leucine-rich repeats and immunoglobulin-likedomains,LRIG)是近年发觉的一类基因家族,共有3个成员,即LRIG1、LRIG2、LRIG3。LRIG1是一种内源性人类RTK 抑止卵白,在人类各类组织均有表达,在脑组织特别是胶质细胞中表达较高,可诱导人脑胶质瘤细胞的凋亡,并与其侵袭性相关。LRIG1在肿瘤细胞的增殖、侵袭、凋亡中具有主要感化。本文就LRIG1在人脑胶质瘤中感化的研究进展进行综述。

  LRIG1作为天然的EGFR 配体能抑止EGFR入核,加强化疗药对肿瘤细胞DNA的毁伤,同时由于LRIG1能加强细胞化疗敏感性、诱导细胞凋亡、抑止细胞增殖及降低肿瘤细胞的侵袭力。因而通过上调LRIG1表达或利用LRIG1无望成为肿瘤医治的新方式。EGFR信号通路可调理胶质瘤的放疗敏感性,EGFR高表达降低放疗敏感性;而放疗影响EGFR表达。负性调控c-Met信号通路可添加胶质瘤细胞对γ-射线的敏感性。高表达LRIG1可抑止U251细胞Rad51卵白表达,抑止细胞DNA毁伤的修复,诱导细胞凋亡。

  LRIG1的发觉源于对EGFR的研究。1996年,球蛋白的作用Musacchio等在果蝇中枢神经系统中发觉EGFR的内源性抑止卵白Kekkon-1。随后研究发觉Kekkon-1由EGF发生并与EGFR连系,推进EGFR的降解,从而构成EGFR信号的负反馈调理环。2001年,Lammering等发觉小鼠Lig-1基因与Kekkon-1基因布局类似,而且与EGF亲近相关,同时颠末在人脑基因库中频频筛选及生物消息学比对阐发,接踵发觉3个具有与果蝇Kekkon1及小鼠Lig-1布局类似的基因,定名为LIG基因。同年,Nilsson等发觉并定名LRIG1基因,他们发觉LRIG1在脑组织中表达程度最高,脾脏最低,两者相差240倍。

  目前,胶质瘤次要采用手术加术后放化疗、基因医治、生物医治、免疫医治等分析办法,但肿瘤复发率高、预后差,高级别星形细胞瘤和胶质母细胞瘤(glioblatoma multiforme,GBM)1年保存率仅为58%,2年保存率也仅为31%,中位保存期只要12~14个月。跟着胶质瘤发病机制的研究深切,多学科、多办法结合的分子靶向医治成为胶质瘤的医治新标的目的。

  胶质瘤的增殖与EGFR的过表达亲近相关,其侵袭性与基质金属卵白激酶的排泄亲近相关。研究表白,LRIG1可抑止体外培育的原代胶质瘤细胞的发展,其机制是通过抑止EGFR信号及其下流信号以抑止胶质瘤细胞增殖,特别是原发性恶性胶质母细胞瘤的增殖。Ye等发觉LRIG1具有调理胶质瘤恶性程度的功能。跟着胶质瘤级此外增高,LRIG1表达逐步下降,恢复LRIG1表达可抑止胶质瘤细胞增殖,而且LRIG1表达程度与患者预后相关。还有研究表白,LRIG1表达与Bcl-2表达呈负相关,可诱导人脑胶质瘤细胞凋亡;同时LRIG1表达上调可使胶质母细胞瘤细胞迁徙和侵袭显著降低。Liu等研究发觉,胶质瘤LRIG1表达与Bcl-2表达呈负相关,且LRIG1 表达与Bcl-2、Topo-Ⅱ及GDNF基因表达具有较着的剂量依存关系,不变表达LRIG1的胶质瘤细胞系U251对替莫唑胺的敏感性添加。

  比来,Johansson等报道sLRIG1是一个强无力的恶性胶质细胞瘤发展抑止剂,且在很大程度上并不依赖于EGFR的形态。sLRIG1 具有和LRIG1 雷同的功能,也是一个RTK抑止因子。全长LRIG1布局较复杂,抗原性更强,要锚定在细胞膜才能阐扬功能,且大分子卵白因血脑樊篱的感化不克不及在脑组织中达到无效浓度。比拟之下,小分子sLRIG1的分子量更小,抗原性更弱,易于制备,可在细胞外起感化,无需亚细胞定位等特点,因而更易局部或靶向给药,无望成为医治胶质瘤和其他肿瘤的新方式、新靶点。跟着分子生物学、分子免疫学、转基因手艺、分子遗传学及干细胞手艺等成长,肿瘤的发生、成长和预后将获得进一步揭示,虽然在体外尝试表白sLRIG1对胶质瘤细胞有抑止及逆转其化疗耐药性的感化,然而sLRIG1与EGFR彼此感化的分子生物学机制尚不清晰,制备工艺、平安性及生物活性尚需进一步摸索,距离临床试验还有相当长的路要走。

  2001年,球蛋白的作用LRIG1基因被人类基因组织基因定名委员会正式定名。人类LRIG1位于染色体3p14.3位点。这一区域的缺失与多种肿瘤相关,LRIG1低表达程度跟着肿瘤级此外添加而加大。研究发觉,LRIG1下调或缺失可能是导致EGFR抑止信号消逝和EGFR活化的缘由,并最终导致肿瘤的增殖和存活。2004年,叶飞等研究表白LRIG1通过参与EGFR负反馈抑止胶质瘤发展,EGFR的表达过度推进胶质瘤的发展,而LRIG1通过抑止EGFR对这一感化起到了逆转结果。易伟等发觉LRIG1表达与PCNA表达呈显著负相关,而PCNA表达与细胞增殖活性相关;EGFR表达与肿瘤增殖及恶性程度呈正相关;由此揣度LRIG1与EGFR呈负相关。胶质瘤细胞上调LRIG1表达可导致EGFR下调,推进胶质瘤细胞的发展抑止和凋亡,逆转其侵袭性,其机制可能是抑止下流丝裂原活化卵白激酶和AKT信号通路。

  受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)信号传导系统调理细胞发展与分化,调控细胞周期,推进毁伤修复。目前已证明RTK普遍参与胶质瘤的发生、进展、浸湿或转移,其家族有20多个成员,包罗表皮发展因子受体(epidermal growth factorreceptor,EGFR)家族等。EGFR信号通路的激活在胶质瘤的进展中起主要感化,还可调控胶质瘤细胞的放化疗敏感性。

  LRIG1促癌的机制为:LRIG1基因突变或被抑止可能导致其在肿瘤中呈现低表达或表达缺失,从而使其对EGFR抑止信号削弱或使EGFR活化,最终推进一般细胞转化为癌细胞。LRIG1参与负反馈机制可能为以下缘由:①LRIG1可使HER2异源二聚体削减,导致间接轮回操纵的受体削减或受体敏感度、活性下降;②LRIG1可能加快受体-配体复合物的降解;③Bax和bcl-2卵白是凋亡的关节调理因子,二者处于一种均衡形态,LRIG1可能打破这一均衡,从而使Bax表达增高或bcl-2表达降低导致细胞凋亡得到节制;④EGFR可抑止细胞周期抑止因子P27卵白的表达导致细胞发展加速,LRIG1卵白可能通过抑止EGFR的表达下调P27卵白的表达,从而降低胶质瘤细胞的发展速度。

  LRIG1的胞外段称为可溶性LRIG1(solubleectodomain of LRIG1,sLRIG1),由一个潜在信号肽、多亮氨酸反复区及免疫球卵白样区构成。Goldoni等研究发觉,体外合成的LRIG1胞外段能合作性抑止EGF与其受体连系,进而抑止EGFR信号和其促发展活性。易伟等研究表白,sLRIG1和胞内段LRIG都能零丁地抑止EGFR。sLRIG1还与胶质瘤细胞凋亡关系亲近。sLRIG1不只抑止胶质瘤耐药细胞株(U251/VP16)及化疗增敏的感化,并且还能逆转其化疗耐药性。Maga等研究发觉sLRIG1能识别EGFR。目前,外源性ErbB受体靶向医治药物曾经问世并使用于临床,如吉非替尼,但外源性抑止剂终究是外来药物,球蛋白的作用不只需要较高的局部浓度并且要有很高的专属性,且这类药物还有未知的感化可能给机体带来损害。因而内源性ErbB受体抑止剂无异更具劣势。

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